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超越单一机制，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合，多机制协同实现更全面获益。
机制互补，协同增效
2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）心肾损伤及进展主要受到三类机制的驱动，即代谢紊乱、血流动力学变化以及炎症纤维化。多机制联合方案已经在疾病治疗中获得学者们的认可和推荐，如何更好地实践这种方案成为当前临床需要深入思考的问题。
而近期，一篇DAPA-CKD与FIGARO-DKD子研究中的蛋白质组学数据分析[1]发表进一步明确了非奈利酮和达格列净在T2DM合并CKD患者中通过不同机制发挥作用，为两者的协同效应提供了关键解释。该研究对比了1616例和929例T2DM合并CKD患者的蛋白质组学数据，结果显示：非奈利酮与达格列净影响的信号通路几乎无重叠，且各自的作用机制不同。非奈利酮主要作用于炎症调控、免疫应答与凝血功能相关通路，达格列净则更聚焦于脂质代谢、红细胞气体交换等方面，两者联合可全面覆盖T2DM相关CKD心肾损伤及进展驱动因素（图1）。
图1. 非奈利酮和达格列净信号通路差异（注：中间为共享通路。左右两侧为独立的信号通路。红色箭头表示通路活性增加，蓝色箭头表示活性降低，灰色条形表示未改变或方向未知。）
广东医科大学附属医院杨菊红教授点评：
该研究从蛋白组学的角度，进一步明确了两类药物在一些重要通路中独立发挥作用，这为2025年发布的CONFIDENCE研究中结果展现出同步起始联合非奈利酮与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）短期治疗起效迅速、长期治疗则持续获益提供了进一步明确的解释。
CONFIDENCE研究核心内容回顾
CONFIDENCE研究[2]是一项评价非奈利酮与SGLT2i同步起始治疗T2DM相关CKD患者疗效和安全性的全球多中心临床研究。该研究共纳入818例T2DM相关CKD患者，按照1:1:1的比例随机分配至三组：非奈利酮+恩格列净（n=269）、非奈利酮+安慰剂（n=264）、恩格列净+安慰剂（n=267）。主要终点为第180天时尿白蛋白/肌酐比值（UACR）相对于基线的相对变化，次要终点为UACR降幅>30%的患者比例、估算的（eGFR）斜率变化、安全性指标(如高钾血症发生率等)。其结果的发布为临床带来了惊艳的思考：非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗起效迅速且稳定。
CONFIDENCE研究显示[2]，非奈利酮与恩格列净同步起始联合治疗起效迅速，治疗第14天即观察到UACR较基线降幅超过30%，治疗180天后UACR较基线降幅达到52%。治疗6个月时，与恩格列净单药相比，联合治疗组UACR额外下降32%（P<0.0001）；与非奈利酮单药相比，联合治疗组UACR额外下降29%（P<0.0001）（图2）。
图2. CONFIDENCE研究的主要终点
武汉市中心医院张红梅教授点评：
一项荟萃分析中呈现的UACR和全因死亡及心血管死亡的结果[3]提示我们：蛋白尿水平越低，死亡风险越低。研究的作者提到“任何可检测到的白蛋白尿，即使在‘正常’范围内，都与肾脏和心血管结局风险增加有关”（图3）。不难预见，CONFIDENCE研究中所采用的这种非奈利酮和SGLT2i同步起始的方案，带来的快速强效的UACR管理结果，预示着远期的心肾保护结果。
图3. 荟萃分析中全因死亡及心血管死亡的结果
无论血糖水平如何，尽早启用非奈利酮是实现更多获益的关键
2025年6月美国糖尿病协会（ADA）年会公布的CONFIDENCE研究HbA1c亚组分析数据[4]，该亚组分析按患者基线HbA1c水平分为4个四分位数组：Q1组（HbA1c≤6.4%）、Q2组（6.4% 1c≤7.1%）、Q3组（7.1% 1c≤7.9%）、Q4组（HbA1c>7.9%）。从整体人群数据来看（图4），治疗180天时，联合治疗组、非奈利酮单药组、恩格列净单药组的HbA1c较基线变化无统计学差异；进一步按HbA1c四分位数分层分析（图5）可见，在Q1至Q4的每个亚组内，三种治疗方案的HbA1c较基线变化仍无显著差异。
图4. 在第180天时，各治疗组的HbA1c较基线的变化
图5. 在Q1至Q4的每个亚组内，三种治疗方案的HbA1c较基线的变化
在蛋白尿管理方面，亚组分析显示（图6）：无论患者基线HbA1c处于何种水平,联合治疗组降低UACR的幅度均显著大于恩格列净单药治疗组。根据HbA1c四分位数分组，联合治疗组较恩格列净单药治疗组降低UACR的额外效应如下（图7）：HbA1c≤6.4%的Q1组额外降低38%（95%CI：-54%~-15%）；6.4% 1c≤7.1%的Q2组额外降低17%（95%CI：-38%~-10%）；7.1% 1c≤7.9%的Q3组额外降低34%（95% CI：-52%~-10%）；HbA1c>7.9%的Q4组额外降低37%（95%CI：-56%~-10%）。
图6. 根据HbA1c四分位数分组，从基线至第180天时UACR的降幅
图7. 根据HbA1c四分位数分组，联合治疗相较于任一单药治疗，从基线至第180天时UACR的变化
天津医科大学朱宪彝纪念医院韩丽萍教授点评：
CONFIDENCE研究HbA1c亚组数据为T2DM合并CKD患者的临床管理提供重要参考，其核心启示在于：传统“先控危险因素、间接护肾”模式，应转向“同步启动危险因素控制与直接肾脏保护治疗”。从亚组结果可见，非奈利酮联合恩格列净方案有两大核心优势：一是不干扰血糖控制，开云该联合方案与两种单药对HbA1c的影响一致，未增加血糖管理难度；二是护肾效果独立于血糖水平，无论患者基线HbA1c是否达标，联合治疗均能显著降低UACR，延缓肾脏损伤进展。这提示临床医生管理此类患者时，需树立“降糖与护肾并重”理念：在积极控制血压、血糖等危险因素的同时，可结合患者eGFR、UACR等肾功能指标，尽早启用非奈利酮联合治疗，实现“控危险因素+直接护肾”双重目标，最大程度降低CKD进展及心血管事件风险。
结语
非奈利酮与SGLT2i的同步起始联合，使得T2DM相关CKD治疗从单一靶点迈向多通路守护。两类药物通过机制互补、协同增效，精准覆盖心肾损伤的主要驱动因素，快速、稳定地降低蛋白尿，为患者带来持续的长期心肾获益，从而构筑起全面且坚实的器官保护屏障。这种联合不仅是对作用机制的深度探索和治疗策略的系统优化，更彰显了将患者长期健康放在首位的核心追求与人文关怀。它拓宽了治疗窗口，为更广泛的患者提供了早期强化器官保护的可能，也为后续疾病管理赢得了更有利的时机。
医学的每一次进步，最终都指向对生命的敬畏与关怀。非奈利酮与SGLT2i的联合方案，正是这种进步的缩影。随着这类联合方案的不断普及，相信更多T2DM相关CKD患者将在更精准、更全面的医疗守护下，走向更稳定、更健康的未来。
专家简介
杨菊红教授
广东医科大学附属医院
主任医师，副教授，博士生导师 留学美国哈佛大学医学院。
广东医科大学附属医院内分泌学科带头人
{jz:field.toptypename/}中国营养学会肥胖防控分会常委
中国中西医结合学会微循环专委会委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会高尿酸与痛风学组委员
广东省医学会糖尿病学分会常委
广东省医师协会内分泌分会常委
湛江市医学会罕见病学分会主委
湛江市医师学会糖尿病分会主委
湛江市内分泌质量控制中心主任
《中华糖尿病杂志》审稿人《国际内分泌代谢杂志》编委及英文编审
主持及参与国家自然科学基金项目等10项。获省市级科技进步二等奖2项。
共发表学术论著70余篇，在
GutDiabetes CareJ Endocrinology等SCI期刊发表文章37篇。
专家简介
张红梅 教授
武汉市中心医院
武汉市中心医院内分泌科副主任 医学博士 二级主任医师
武汉市中青年医学骨干人才
华中科技大学及江汉大学硕士研究生导师
湖北省医学会糖尿病分会常委
湖北省中医药学会内分泌分会常委
武汉市中医药学会络病分会副主委
中国妇幼保健协会围产营养代谢专业委员会常委
中国营养保健食品协会母婴营养专业委员会常委
JAMA CardiologyFront Endocrinol等权威杂志发表SCI论文10余篇，主要研究方向：垂体/肾上腺/性腺疾病，儿童生长发育等疾病诊治。
专家简介
韩丽萍教授
天津医科大学朱宪彝纪念医院
天津医科大学朱宪彝纪念医院（代谢病医院）老年病科 主任
主任医师，副教授，硕士研究生导师，医学博士
中华医学会糖尿病分会糖尿病监测与治疗新技术学组委员
中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会委员
中国老年医学学会老年内分泌代谢分会委员
中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会糖尿病神经病变学组委员
天津医疗健康学会糖尿病专业委员会副主任委员
天津中西医结合学会脑心同治专委会副主任委员
参考文献：
[1]de la Rambelje MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2025 Oct 13. doi: 10.1111/dom.70193.[2]Agarwal R, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin across the glycemic spectrum in the confidence trial. 2025 ADA.[3]Beernink JM, et al. Diabetes Obes Metab. 2025 Mar 26. doi: 10.1111/dom.16359[4]Agarwal R, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin across the glycemic spectrum in the confidence trial. 2025 ADA.
（非奈利酮片)简明处方信息
【药品名称】
通用名称: 非奈利酮片
商品名称: 可申达（Kerendia）
【成份】
本品主要成份为非奈利酮。
【适应症】
本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（伴白蛋白尿），以降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。详见说明书。
【用法用量】
非奈利酮的目标剂量为20 mg，每日一次。根据eGFR以确定非奈利酮的推荐起始剂量，如果血清钾>5.0 mmol/L，请勿开始治疗。在开始治疗后4周内、剂量调整后4周内和整个治疗期间监测血清钾，基于血清钾浓度和当前剂量进行剂量调整。详见说明书。
【不良反应】
非奈利酮治疗期间最常报告的不良反应为高钾血症（14.0%），其他常见不良反应有低钠血症、低血压、瘙痒、肾小球滤过率降低等。详见说明书。
【禁忌】
对活性成份或任何辅料过敏。
与CYP3A4强效抑制剂联合用药，例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等。
患有Addison氏病。
【注意事项】
1. 在接受本品治疗的患者中观察到高钾血症。须考虑对高钾血症风险较高的患者，如低eGFR水平、高血清钾水平及既往发生过高钾血症等，进行更频繁的监测；与可能升高血清钾的药物联合用药会增加高钾血症的风险；高钾血症的风险随着肾功能的降低而增加。2. 由于临床数据有限，不应在eGFR<25 mL/min/1.73 m2的患者中开始本品治疗，进展至终末期肾病（eGFR<15 mL/min/1.73 m2）的患者应停止本品治疗。3. 重度肝功能损害患者不应开始本品治疗，可能需要对使用本品的中度肝功能损害患者进行额外的监测。4. 在本品与CYP3A4中效或弱效抑制剂联合使用期间，应监测血清钾；不应与CYP3A4强效或中效诱导剂联合使用；不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。5. 本品处方中含乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应使用本品。详见说明书。
【药物分类】
处方药
【药品上市许可持有人】
名 称：Bayer AG
注册地址：51368 Leverkusen, Germany
【生产企业】
企业名称：Bayer AG
生产地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
【说明书版本】
核准日期：2022年06月28日
修改日期：2025年02月12日
关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。
PP-KER-CN-1332-1
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